中文网站 
Nat Med |Ọna-ọna pupọ-omics lati ṣe aworan atọka tumọ iṣọpọ, ajẹsara ati ala-ilẹ makirobia ti akàn colorectal ṣe afihan ibaraenisepo ti microbiome pẹlu eto ajẹsara
Botilẹjẹpe a ti ṣe iwadi awọn ami-ara fun akàn aarun alakan akọkọ ni awọn ọdun aipẹ, awọn itọnisọna ile-iwosan lọwọlọwọ dale nikan lori itọsi tumo-lymph node-metastasis ati wiwa awọn abawọn aiṣedeede DNA mismatch (MMR) tabi aisedeede microsatellite (MSI) (ni afikun si idanwo pathology boṣewa ) lati pinnu awọn iṣeduro itọju.Awọn oniwadi ti ṣe akiyesi aini ajọṣepọ laarin awọn idahun ti ajẹsara ti o da lori ikosile jiini, awọn profaili microbial, ati stroma tumo ninu Ẹgbẹ akàn Akàn Genome Atlas (TCGA) ati iwalaaye alaisan.
Bi iwadii ti nlọsiwaju, awọn abuda pipo ti akàn colorectal akọkọ, pẹlu cellular akàn, ajẹsara, stromal, tabi ẹda microbial ti akàn, ni a ti royin lati ni ibamu ni pataki pẹlu awọn abajade ile-iwosan, ṣugbọn oye ṣi wa ni opin ti bii awọn ibaraenisepo wọn ṣe ni ipa lori awọn abajade alaisan. .
Lati pin awọn ibatan laarin idiju phenotypic ati abajade, ẹgbẹ kan ti awọn oniwadi lati Sidra Institute of Medical Research ni Qatar laipe ni idagbasoke ati fọwọsi Dimegilio iṣọpọ kan (mICRoScore) ti o ṣe idanimọ ẹgbẹ kan ti awọn alaisan ti o ni awọn oṣuwọn iwalaaye to dara nipasẹ apapọ awọn abuda microbiome ati ijusile ajẹsara awọn iduro (ICR).Ẹgbẹ naa ṣe itupalẹ jiini okeerẹ ti awọn ayẹwo tio tutunini tuntun lati ọdọ awọn alaisan 348 ti o ni akàn colorectal akọkọ, pẹlu tito lẹsẹsẹ RNA ti awọn èèmọ ati awọ ara ti o ni ilera ti o baamu, itọsẹ exome gbogbo, olugba T-cell ti o jinlẹ ati ilana jiini rRNA kokoro 16S, ti a ṣe afikun nipasẹ gbogbo tumo ilana-ara-ara lati ṣe afihan microbiome siwaju sii.Iwadi naa ni a tẹjade ni Iseda Iseda bi “Ero ti a ṣepọ, ajẹsara ati microbiome atlas ti akàn oluṣafihan”.
Abala ti a tẹjade ni Oogun Iseda
AC-ICAM Akopọ
Awọn oniwadi lo pẹpẹ genomic orthogonal kan lati ṣe itupalẹ awọn ayẹwo tumo tutunini tutunini tuntun ati ibaramu tisọ ara atẹ-ara ti o ni ilera (awọn orisii tumo-deede) lati ọdọ awọn alaisan ti o ni iwadii itan-akọọlẹ ti akàn ọfun laisi itọju ailera eto.Da lori gbogbo-exome lesese (WES), iṣakoso didara data RNA-seq, ati ibojuwo awọn ibeere ifisi, data jiini lati awọn alaisan 348 ni idaduro ati lo fun itupalẹ isalẹ pẹlu atẹle agbedemeji ti ọdun 4.6.Ẹgbẹ iwadii ti sọ orukọ orisun yii Sidra-LUMC AC-ICAM: Maapu kan ati itọsọna si awọn ibaraenisepo aarun-akàn-microbiome (Aworan 1).
Isọdi molikula lilo ICR
Yiyaworan eto apọjuwọn ti awọn ami jiini ajẹsara fun ajẹsara ajẹsara ti nlọsiwaju, ti a pe ni igbagbogbo ajẹsara ti ijusile (ICR), ẹgbẹ iwadii ṣe iṣapeye ICR nipa sisọ rẹ sinu nronu 20-gene ti o bo awọn oriṣi akàn oriṣiriṣi, pẹlu melanoma, akàn àpòòtọ, ati jejere omu.ICR tun ti ni nkan ṣe pẹlu idahun imunotherapy ni ọpọlọpọ awọn oriṣi alakan, pẹlu alakan igbaya.
Ni akọkọ, awọn oniwadi ṣe ifọwọsi ibuwọlu ICR ti ẹgbẹ AC-ICAM, ni lilo ọna isọdi ipilẹ-pilẹṣẹ ICR kan lati ṣe iyasọtọ ẹgbẹ naa si awọn iṣupọ mẹta/awọn iru-ajẹsara ajẹsara: ICR giga (awọn èèmọ gbigbona), ICR alabọde ati kekere ICR (tutu). èèmọ) (Aworan 1b).Awọn oniwadi ṣe afihan itusilẹ ajẹsara ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn ipin-ipin molikula ipohunpo (CMS), isọdi ti o da lori transcriptome ti akàn ọfun.awọn ẹka CMS pẹlu CMS1/ajẹsara, CMS2/canonical, CMS3/metabolic ati CMS4/mesenchymal.Onínọmbà fihan pe awọn ikun ICR ni ibamu ni odi pẹlu awọn ipa ọna sẹẹli alakan kan ni gbogbo awọn subtypes CMS, ati awọn ibamu rere pẹlu ajẹsara ati awọn ipa ọna ti o ni ibatan stromal ni a ṣe akiyesi nikan ni awọn èèmọ CMS4.
Ni gbogbo CMS, opo ti awọn apaniyan adayeba (NK) sẹẹli ati awọn ipilẹ T cell jẹ ti o ga julọ ni ICR ti o ga julọ ti ajẹsara, pẹlu iyatọ ti o pọju ninu awọn ipele leukocyte miiran (Figure 1c) .ICR subtypes ti o yatọ si OS ati PFS, pẹlu ilọsiwaju ilọsiwaju. ni ICR lati kekere si giga (Figure 1d), ti n ṣe afihan ipa asọtẹlẹ ti ICR ni akàn colorectal.
Ṣe nọmba 1. Apẹrẹ iwadi AC-ICAM, ibuwọlu jiini ti o ni ibatan ajẹsara, ajẹsara ati awọn subtypes molikula ati iwalaaye.
ICR ṣe imudara tumo-ẹgbin, awọn sẹẹli T ti o ni iwọn ti clonally
Nikan diẹ ninu awọn sẹẹli T ti n wọ inu iṣan tumo ni a ti royin lati jẹ pato fun awọn antigens tumo (kere ju 10%).Nítorí náà, ọ̀pọ̀ jù lọ àwọn sẹ́ẹ̀lì T inú-túmọ̀ ni a ń tọ́ka sí gẹ́gẹ́ bí àwọn sẹ́ẹ̀lì T tí ń dúró sójú kan (àwọn sẹ́ẹ̀lì T tí ó wà lẹ́gbẹ̀ẹ́).Ibaṣepọ ti o lagbara julọ pẹlu nọmba awọn sẹẹli T ti aṣa pẹlu awọn TCR ti iṣelọpọ ni a ṣe akiyesi ni sẹẹli stromal ati awọn agbegbe leukocyte (ti a rii nipasẹ RNA-seq), eyiti o le ṣee lo lati ṣe iṣiro awọn agbejade sẹẹli T (Aworan 2a).Ninu awọn iṣupọ ICR (apapọ ati iyasọtọ CMS), clonality ti o ga julọ ti ajẹsara SEQ TCRs ni a ṣe akiyesi ni ICR-high ati CMS subtype CMS1 / awọn ẹgbẹ ajẹsara (Nọmba 2c), pẹlu ipin ti o ga julọ ti awọn èèmọ ICR-giga.Lilo gbogbo transcriptome (awọn Jiini 18,270), awọn Jiini ICR mẹfa (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, ati CXCL10) wa laarin awọn jiini mẹwa mẹwa ti o daadaa pẹlu TCR ajẹsara SEQ clonality (Figure 2d).ImmunoSEQ TCR clonality ni ibamu pẹlu agbara diẹ sii pẹlu pupọ julọ awọn Jiini ICR ju awọn ibamu ti a ṣe akiyesi ni lilo awọn asami CD8+ idahun tumor (Nọmba 2f ati 2g).Ni ipari, itupalẹ ti o wa loke ni imọran pe ibuwọlu ICR gba wiwa ti imudara tumo, awọn sẹẹli T ti o pọ si ati pe o le ṣe alaye awọn ilolu asọtẹlẹ rẹ.
Ṣe nọmba 2. Awọn metiriki TCR ati ibamu pẹlu awọn jiini ti o ni ibatan ajẹsara, ajẹsara ati awọn subtypes molikula.
Akopọ Microbiome ni ilera ati awọn iṣan akàn ọfun
Awọn oniwadi naa ṣe ilana ilana 16S rRNA nipa lilo DNA ti a yọ jade lati inu tumo ti o baamu ati awọ ara ti o ni ilera lati ọdọ awọn alaisan 246 (Aworan 3a).Fun afọwọsi, awọn oniwadi tun ṣe atupale 16S rRNA data tito lẹsẹsẹ lati awọn afikun awọn ayẹwo tumo 42 ti ko ni deede DNA deede ti o wa fun itupalẹ.Ni akọkọ, awọn oniwadi ṣe afiwe opo ojulumo ti ododo laarin awọn èèmọ ti o baamu ati àsopọ oluṣafihan ilera.Clostridium perfringens ti pọ si ni pataki ninu awọn èèmọ ni akawe si awọn ayẹwo ilera (Aworan 3a-3d).Ko si iyatọ pataki ni oniruuru alpha (orisirisi ati opo ti awọn eya ni apẹẹrẹ kan) laarin tumo ati awọn ayẹwo ilera, ati idinku iwọntunwọnsi ninu oniruuru microbial ni a ṣe akiyesi ni awọn èèmọ giga ICR ti o ni ibatan si awọn èèmọ ICR-kekere.
Lati ṣe awari awọn ẹgbẹ ti o ni ibatan ti ile-iwosan laarin awọn profaili microbial ati awọn abajade ile-iwosan, awọn oniwadi ni ero lati lo data tito lẹsẹsẹ 16S rRNA lati ṣe idanimọ awọn ẹya microbiome ti o sọ asọtẹlẹ iwalaaye.Ni AC-ICAM246, awọn oniwadi nṣiṣẹ awoṣe atunṣe atunṣe OS Cox kan ti o yan awọn ẹya 41 pẹlu awọn iṣiro ti kii-odo (ti o ni nkan ṣe pẹlu eewu iku iyatọ), ti a npe ni MBR classifiers (Figure 3f).
Ninu ẹgbẹ ikẹkọ yii (ICAM246), Dimegilio MBR kekere kan (MBR<0, MBR kekere) ni nkan ṣe pẹlu eewu iku ti o dinku pupọ (85%).Awọn oniwadi jẹrisi ajọṣepọ laarin MBR kekere (ewu) ati OS gigun ni awọn ẹgbẹ alafọwọsi ominira meji (ICAM42 ati TCGA-COAD).(Nọmba 3) Iwadi na ṣe afihan ibaramu to lagbara laarin cocci endogastric ati awọn ikun MBR, eyiti o jọra ni tumo ati awọ ara oluṣafihan ilera.
Ṣe nọmba 3. Microbiome ni tumo ati awọn ara ti o ni ilera ati ibasepọ pẹlu ICR ati iwalaaye alaisan.
Ipari
Ọna ti ọpọlọpọ-omics ti a lo ninu iwadii yii jẹ ki wiwa ni kikun ati itupalẹ ibuwọlu molikula ti idahun ajẹsara ninu akàn colorectal ati ṣafihan ibaraenisepo laarin microbiome ati eto ajẹsara.Ilana TCR ti o jinlẹ ti tumo ati awọn ara ti o ni ilera fi han pe ipa asọtẹlẹ ti ICR le jẹ nitori agbara rẹ lati mu imudara tumo ati o ṣee ṣe awọn ere ibeji T cell antigen-kan pato.
Nipa ṣiṣayẹwo awọn akopọ microbiome tumo nipa lilo ilana jiini 16S rRNA ni awọn ayẹwo AC-ICAM, ẹgbẹ naa ṣe idanimọ ibuwọlu microbiome kan (Dimegili ewu MBR) pẹlu iye asọtẹlẹ to lagbara.Botilẹjẹpe ibuwọlu yii jẹ yo lati awọn ayẹwo tumo, isọdọkan to lagbara wa laarin awọ ilera ati Dimegilio eewu MBR tumo, ni iyanju pe ibuwọlu yii le mu akojọpọ microbiome ikun ti awọn alaisan.Nipa apapọ awọn ikun ICR ati MBR, o ṣee ṣe lati ṣe idanimọ ati fọwọsi biomarker ọmọ ile-iwe olona-omic ti o sọ asọtẹlẹ iwalaaye ni awọn alaisan ti o ni akàn ọfun.Atokọ data olona-omic ti iwadii n pese orisun kan lati ni oye isedale akàn aarun alakan dara julọ ati iranlọwọ ṣe iwari awọn isunmọ itọju ara ẹni.
Akoko ifiweranṣẹ: Jun-15-2023